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免疫與風濕病學

發布免疫與風濕病學 |
嘔吐、腹瀉合並腎盂積
1 病曆摘要  例1:女,44歲,因燒心5個月,嘔吐、腹瀉4個月於1999年6月5日入院,發病前服阿莫西林 出現顏面水腫伴下肢紫癜樣皮疹,曾於外院予禁食、抗炎及短期激素、抗結核治療無好轉。 漸出現尿急……
新型免疫抑制劑麥考酚酸酯
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    丁呋洛爾
         俗稱:乙苯呋心安    藥物簡介  【藥理】 對β1受體阻斷作用無選擇性,具有內在擬交感活性   【應用及用法】 用於輕、中度高血壓   【注意】   (1)除對心髒的β受體(β1受體)有阻斷作用外,對支氣…

      摘 要:新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯類衍生物,在體內脫酯化後形成具有免疫抑制活性的代謝產物MPA,後者通過抑制鳥嘌呤的合成,選擇性阻斷T和B淋巴細胞的增殖,對移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應用於器官移植和自身免疫性疾病,且副作用少,顯示了良好的應用前景。本文對其作用機制、藥物動力學及臨床應用等方面進行了綜述。

      中圖分類號:R979.5   文獻標識碼:A

      文章編號:1007-7669(2000)01-0051-03

      盡管器官移植已經取得了較大的進步,移植排異反應仍然是一個主要問題;臨床上許多自身免疫性疾病的治療,也主要有賴於免疫抑制劑的使用。但目前使用的免疫抑制劑仍沒有達到高效和安全的要求。新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其獨特的免疫抑制作用和安全性而倍受關注,目前已應用於心、腎移植排異[1]和免疫性疾病如狼瘡性腎炎[2]、血管炎[3]等的治療,本文就該藥的研究現狀介紹如下。

      作用機制 MMF口服後在體內迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產物麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 後者可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經典合成途徑(de nuvo pathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸經典合成途徑(de nuvo pathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH),對鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補救途徑(salvage pathway)無影響[4]。IMPDH受抑制後導致鳥嘌呤核苷酸的減少,進而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細胞主要依賴經典途徑合成嘌呤核苷酸,而中性粒細胞卻同時可通過經典和補救途徑合成,故MPA對淋巴細胞更具有特異性,即MPA可選擇性作用於增殖性T和B淋巴細胞。MPA對激活的淋巴細胞產生的IMPDH同形物的抑制作用幾乎是其他細胞產生的同形物的5倍[5]。在兔和狗模型中,全血IMPDH活性與MPA濃度呈負相關,給予單劑量MPA後,IMPDH活性受抑制的時間比MPA持續在血中可測出的時間要長得多[6,7]。在鼠實驗中,給單劑量MPA可抑制三磷酸鳥苷(GTP)合成達24 h[8]。

      但MPA除作用於IMPDH外,可能還存在其他機制。如MPA對培養的人動脈平滑肌細胞增生有抑制作用,有利於改善與慢性排異有關的移植物動脈硬化。另外,實驗研究顯示,在有絲分裂激活的細胞,MPA使白介素-3(IL-3)的產生受到抑制。在超抗原激活的外周血單核細胞中,MPA可抑制多種細胞因子[9],而後者在免疫反應中起重要作用。MPA還可抑制白細胞內糖蛋白的合成,如果粘附分子發生改變,後者可能在這些細胞的免疫應答中起重要作用。

      盡管MPA有多種作用,目前認為MPA作用於IMPDH,導致鳥嘌呤核苷酸減少是最主要的。

      藥物動力學 MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物,口服後迅速被腸道吸收,經腸壁、肝髒及其他組織脫酯化,迅速轉化為有活性作用的MPA。正常人口服MMF後,其血濃度不能被測出;靜脈注射MMF後,測定其T(1)/(2)少於2 min[10]。從原藥裂解出來後,MPA先快速降解後較慢被清除。靜注或口服8~12 h後,MPA濃度有輕度回升,此現象與腸肝循環有關[10]。Sugioka等[11]的實驗研究顯示:MMF在人工消化液中是穩定的。在小白鼠的組織液和血漿中,MMF迅速水解成MPA。在不同器官組織中MMF轉變成MPA的速率依次是肝髒>腎髒>血漿>小腸上皮細胞。靜注MMF16.7 mg.kg-1後,其最終(轉變為MPA後)T(1)/(2)為(4.7±0.3) h, AUC為 (48 ± 6) μg.h.mL-1, 而十二指腸灌注 MMF 16.7 mg.kg-1後,T(1)/(2)為(3.9±1.0) h, AUC為(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝髒轉變成無活性的麥考酚酸葡糖苷酸(MPAG),再由腎髒排泄[4]。口服或靜注MMF1 h後,MPAG的濃度已高於MPA[10]。對腎移植後急性排異病人使用MMF(3 g.d-1)後的藥物動力學進行研究,發現MPAG有蓄積,而MPA則無。隨著腎功能的恢複,MPA濃度也逐漸下降。MPAG並能部分被血液透析清除。

      MMF進入人體後,生物利用度達94%[4]。動物實驗顯示,經十二指腸給藥MMF的生物利用度為MPA的1.5倍[11]。在腎移植病人以AUC表示,MPA的生物利用度在移植後d20是d 1的2倍[12],最高濃度也更高,而在心髒移植病人,差別並不顯著[4]。在腎移植病人為何生物利用度提高仍不清楚,可能尿毒症病人吸收較慢,或者移植後抗酸劑治療改變了它的生物利用度。MPA的分布容積大約是4 l.kg-1。

      藥物相互作用 已被證實的與MMF有相互作用的藥物包括:抗酸劑(氫氧化鋁或氫氧化鎂)可減少MMF的吸收,考來烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分與清蛋白結合,離體研究顯示高濃度(>250 mg.L-1)水楊酸和呋塞米可競爭MPA與清蛋白的結合,但其臨床意義不清楚。重要的是,環孢素與MMF無相互作用[4]。

      臨床應用 最初發現MPA是將其作為抗細菌和真菌藥,後來又被用於腫瘤和自身免疫性疾病的治療。直到近年Sollinger[1]等首次成功地將MMF應用於腎移植中。

      1 器官移植 MMF近年來主要被應用於腎髒和心髒移植,尤其是前者,除了大量小樣本的報告外,目前已有3個多中心、大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗結果[13-15],均顯示MMF2~3 g.d-1比安慰劑或硫唑嘌呤顯著減少經活檢證實的急性排異的發生。如歐洲MPA協作研究組的報告指出,與安慰劑和環孢素、皮質激素相比,MMF的使用使急性排異的發生率降低60%~70%[13]。因為 3 g.d-1毒性明顯增加而與2 g.d-1相比,療效並無顯著差異,故目前推薦劑量為2 g.d-1[4]。MMF在心髒移植方面的對照性臨床試驗未見報告。在一個開放性試驗中,對複發性或持續性心髒排異的病人,MMF3.5 g.d-1並用環孢素和皮質激素6 mo後顯示每月排異反應率從0.67%降至0.27%[16]。而另一個開放試驗結果提示難以評價MMF的療效[17]。

      2 自身免疫性疾病 MMF應用於銀屑病和類風濕關節炎(類風關)已早有報道,並取得了較好療效[18,19]。最近Rainer等[3]報道4例系統性血管炎[2例韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis), 2例顯微鏡型多血管炎(microscopic polyangiitis)]以MMF2 g.d-1合用皮質激素維持治療,取得了良好療效,血管炎無再發。在此基礎上,他們又對2例重症IgA腎病病人采用相同劑量的MMF治療,結果2 wk後起效,4 mo後病人尿蛋白基本消失,腎功能恢複正常。國內[2]報告1例重症狼瘡性腎炎伴腎功能衰竭(腎衰)病人,給MMF1.5 g.d-1並用潑尼松30 mg.d-1。6 wk後尿量增加,Scr下降並擺脫透析。因此MMF給難治性腎病等自身免疫性疾病的治療帶來了新的希望。但對其療效的評價,有待更多更科學的臨床試驗。

      副作用 MMF與硫唑嘌呤和環孢素相比,最大的優點是沒有肝髒和腎髒毒性。其常見副作用是胃腸道症狀、血液系統損傷、機會感染和有可能誘發腫瘤。MMF曾被用於85例牛皮癬病人,療程最長者達13 a,最初75%出現胃腸道症狀,包括惡心、腹瀉、腹痛等,數年後發生率下降至13%~27%[19]。血液系統損傷包括貧血和白細胞減少,但多為輕度。機會感染輕度增高[13,14]。在3 g.d-1組,巨細胞病毒(CMV)感染發生率增高[13,15]。亦有報告使用MMF後淋巴細胞增生症或淋巴瘤發生率增高[14,15],但目前還不能肯定MMF使腫瘤發生增多。

      討論 MMF作為一種新型免疫抑制劑,在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全,目前被推薦與環孢素和皮質激素同時應用於腎移植。其在治療自身免疫性疾病(尤其重症和難治性者)方面的療效,也正引起人們更多的興趣。但它與目前使用的其他免疫抑制劑的比較,有待進一步研究。■

      參考文獻:

      [1]Sollinger HW. Update of preclinical and clinical experience with mycophenolate mofetil[J]. Transplant-proc 1996; 12; 28(6 suppl 1): 24-9.

      [2]胡偉新,黎磊石.重症狼瘡性腎炎合並感染和腎衰應用黴酚酸酯治療[J].腎髒病與透析腎移植雜志 1997;6:491-7.

      [3]Nowack R, Birck R, Fokko J. Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy[J]. Lancet 1997; 349: 774.

      [4]James J. Mycophenolate mofetil[J]. Lancet 1996; 做愛後不要有這四種行為
    性生活是一項比較劇烈的運動,肌肉、骨骼,尤其是神經系統極度興奮,全身血管擴張,血流速度增快,能量消耗大。因此,性生活之後,應該:    一不要吸煙。此時吸煙,會促使煙中有害物質的吸收,影響健康。   …

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